Блог

Jan 07, 2024

АРОЕ в центре нейродегенеративных заболеваний: влияние генотипа АРОЕ на патологию болезни Альцгеймера и заболевания головного мозга

Молекулярная нейродегенерация

Молекулярная нейродегенерация, том 17, Номер статьи: 62 (2022) Цитировать эту статью

10 тысяч доступов

14 цитат

48 Альтметрика

Подробности о метриках

АроЕ является основным переносчиком липидов и холестерина в ЦНС. Существует три основных полиморфизма человека: апоЕ2, апоЕ3 и апоЕ4, и генетическая экспрессия APOE4 является одним из наиболее влиятельных факторов риска развития болезни Альцгеймера с поздним началом (БА). Нейровоспаление стало третьим признаком БА наряду с бляшками амилоида-β и нейрофибриллярными клубками гиперфосфорилированного агрегированного тау-белка. Целью этого обзора является широкое и подробное описание дифференциальных аспектов, касающихся апоЕ. Начиная с эволюции апоЕ и заканчивая тем, как однонуклеотидные полиморфизмы АРОЕ влияют на его структуру, функции и участие в здоровом состоянии и при заболеваниях. В этом обзоре отражено, как полиморфизмы APOE влияют на критические аспекты патологии AD, такие как нейровоспалительная реакция, в частности, влияние APOE на астроцитарную и микроглиальную функцию и динамику микроглии, синаптическую функцию, нагрузку β-амилоида, тау-патологию, аутофагию и клеточную активность. сотовая связь. Мы обсуждаем влиятельные факторы, влияющие на патологию AD в сочетании с генотипом APOE, такие как пол, возраст, диета, физические упражнения, современные методы лечения и клинические исследования в области AD. Также рассматривается влияние генотипа APOE на другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся явным воспалением, например, альфа-синуклеинопатии и болезнь Паркинсона, черепно-мозговую травму, инсульт, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз. Таким образом, в этом обзоре собраны наиболее актуальные данные, связанные с генотипом APOE на сегодняшний день и его влиянием на БА и патологии ЦНС, чтобы обеспечить более глубокое понимание знаний в области APOE.

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенным снижением когнитивных функций и потерей памяти. БА составляет от 60 до 70% случаев деменции и поражает более 50 миллионов человек во всем мире [1]. Зарегистрированная смертность от AD увеличилась на 148% в период с 2000 по 2018 год, а экономическое бремя во всем мире оценивается в 305 миллиардов долларов США в 2020 году [1, 2].

Двумя основными патологическими признаками БА являются накопление внеклеточных амилоидных бляшек и внутринейрональное отложение гиперфосфорилированного тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, в форме нейрофибриллярных клубков (НФТ). Классической гипотезой патофизиологии БА является гипотеза амилоидного каскада, постулированная Харди и Хиггинсом в 1992 году [3]. Его предпосылка заключается в том, что амилоидные бляшки возникают в результате дисбаланса между продукцией и клиренсом пептидов амилоида-β (Aβ) и что накопление пептидов Aβ является основной причиной AD. Пептиды Aβ образуются в результате расщепления белка-предшественника амилоида (APP), однопроходного трансмембранного интегрального гликопротеина типа 1, который может расщепляться и метаболизироваться α-секретазами (неамилоидогенный путь) или β-секретазами (амилоидогенный путь). путь). В физиологических условиях баланс пептида Аβ между продукцией и клиренсом сохраняется [4].

В амилоидогенном пути APP расщепляется β-секретазой (также известной как BACE-1), образуя растворимый APPβ (sAPPβ) и мембраносвязанные C-концевые фрагменты из 99 или 89 аминокислот, также известные как β-CTF. Расщепление APP CTF приводит к внеклеточной секреции пептидов Aβ, состоящих в основном из аминокислотных остатков длиной от 39 до 42, в которых in vivo преобладают Aβ1-40 и Aβ1-42. Когда растворимый Aβ продуцируется в избытке или его клиренс нарушен, он самоорганизуется с образованием амилоидных фибрилл, составляющих амилоидные бляшки. На определенных уровнях и в конформациях Aβ становится токсичным для нейронов во многих отношениях, вызывая воспаление, окислительный стресс, изменения гомеостаза кальция и мембранных потенциалов, а также нарушение цитоскелета [5,6,7]. Таким образом, согласно гипотезе амилоидного каскада, накопление Aβ также приводит к тау-патологии. Физиологическая роль тау тесно связана с поддержанием морфологии нейронов, синаптической пластичности и аксонального транспорта органелл за счет его взаимодействия с α-тубулином и β-тубулином [8,9,10]. Тау кодируется геном MAPT. У млекопитающих описано шесть изоформ тау, которые различаются доменами, связывающими микротрубочки. Гиперфосфорилирование тау отрицательно влияет на его связывающие свойства с микротрубочками и усиливает способность тау к самосборке с образованием олигомеров, фибрилл и, в конечном итоге, NFT [11].