Блог

Aug 06, 2023

TREM2-зависимые и независимые функции микроглии при болезни Альцгеймера

Молекулярная нейродегенерация

Молекулярная нейродегенерация, том 17, Номер статьи: 84 (2022) Цитировать эту статью

6032 Доступа

4 цитаты

44 Альтметрика

Подробности о метриках

Микроглия играет центральную роль во врожденном иммунитете мозга и является предметом обширных исследований болезни Альцгеймера (БА). В этом обзоре мы стремимся обобщить генетические и функциональные открытия, которые продвинули наше понимание реактивности микроглии на патологию AD. Учитывая повышенный риск БА, создаваемый редкими вариантами микроглиального триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 (TREM2), мы сосредоточимся на исследованиях, посвященных влиянию этого рецептора на реакцию микроглии на амилоидные бляшки, таупатию и патологии демиелинизации у мышей и людей. . Наконец, мы обсудим влияние недавних открытий микроглии и биологии TREM2 на потенциальные терапевтические стратегии при AD.

Болезнь Альцгеймера (БА) — возрастное нейродегенеративное заболевание, являющееся наиболее распространенной формой деменции. Патологически он характеризуется внеклеточными агрегатами бета-амилоида (Aβ), внутриклеточными тау-нейрофибриллярными клубками (NFT) и гибелью нейрональных клеток, что в конечном итоге приводит к когнитивным нарушениям [1]. Множество исследований биомаркеров и изображений привели ученых к предположению, что Aβ инициирует патологический каскад, который приводит к распространению тау по всему мозгу, что коррелирует с потерей нейронов и когнитивными нарушениями [2]. Этот постулат, называемый «гипотезой амилоидного каскада», был в центре внимания исследований БА на протяжении последних 30 лет [3]. Наибольшими факторами риска развития БА являются возраст, женский пол и аллель APOE4 [4]. БА в основном поражает людей старше 65 лет: после этого возраста риск развития БА удваивается примерно каждые пять лет. Распространенность АД среди женщин обычно объясняется большей продолжительностью жизни женщин по сравнению с мужчинами [5]. Аполипопротеин Е (АРОЕ) является основным переносчиком холестерина и других типов липидов в головном мозге [6]. В популяции были идентифицированы три основных аллельных варианта APOE: APOE2, APOE3 и APOE4; наличие хотя бы одного аллеля APOE4 увеличивает риск развития AD в два-три раза, тогда как два аллеля APOE4 увеличивают риск примерно в восемь-12 раз. Причина, по которой APOE4 увеличивает риск AD, не совсем понятна: возможно, ключевую роль в развитии AD может играть нарушение способности клеток головного мозга перерабатывать липиды.

Становится все более очевидным, что гипотезы амилоидного каскада недостаточно для объяснения накопления агрегированных Aβ и тау при БА. Фактически, прогрессирование БА может зависеть и от нарушения гомеостаза клеток головного мозга [7]. Микроглия, основные резидентные иммунные клетки головного мозга, стали первыми ответчиками на повреждение головного мозга и стали предметом обширных исследований БА [8]. Крупномасштабные полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), полногеномное/экзонное секвенирование и анализ сети экспрессии генов выявили более 40 локусов, которые влияют на риск позднего начала болезни Альцгеймера (НАГРУЗКА, возраст начала > 65 лет) либо путем изменения аминокислотной последовательности (внутри кодирующих областей) или уровни транскриптов мРНК (внутри регуляторных областей, таких как энхансеры и промоторы) [9, 10]. Из этих локусов риска большое количество распространенных и редких вариантов риска кодируют либо обогащенные микроглией, либо специфичные для микроглии молекулы, включая APOE, TREM2, CD33, INPP5D/SHIP1, SPI1 и ABI3 [11,12,13,14]. Более того, несмотря на то, что некоторые локусы экспрессируются во многих типах клеток головного мозга, они содержат специфичные для микроглии энхансеры, содержащие варианты риска AD, такие как локусы BIN1 [15, 16]. Эти результаты связали активность микроглии с изменением риска развития болезни Альцгеймера. Таким образом, точные механизмы, посредством которых микроглия способствует развитию БА, продолжают привлекать значительное внимание. В этом обзоре мы стремимся обобщить генетические и функциональные открытия, которые продвинули наше понимание микроглии при AD. Особое внимание мы уделим роли триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 (TREM2) при амилоидных, тау-патологиях и патологиях демиелинизации.