Новости

Nov 02, 2023

Эндотелиальные клетки мозга разнообразны, их беспокоит амилоид

28 марта 2023 г. Эндотелиальные клетки относительно не уделялись должного внимания в большинстве исследований

28 марта 2023 г.

Эндотелиальные клетки относительно упускались из виду в большинстве исследований экспрессии генов отдельных клеток в головном мозге. Теперь исследователи под руководством Рэйчел Беннетт из Массачусетской больницы общего профиля в Чарльстауне пытаются исправить эту ситуацию. В препринте, опубликованном на сайте bioRXiv 16 февраля, они описывают одноядерное исследование RNA-Seq эндотелиальных клеток из пяти корковых областей посмертного человеческого мозга. Клетки продемонстрировали четкую региональную специализацию в здоровой ткани мозга. При наличии патологии AD клетки резко изменяются: около 10 процентов их генов активируются или подавляются. Примечательно, что амилоидные бляшки вызывали иную реакцию, чем церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА). Полученные результаты могут помочь объяснить региональную уязвимость и могут стать руководством для будущих исследований вклада сосудов в развитие заболеваний, предполагают авторы.

Эндрю Янг из Калифорнийского университета в Сан-Франциско высоко оценил тщательность работы, отметив, что это одно из первых исследований экспрессии отдельных клеток AD, в которых изучаются несколько областей мозга. «Это также одно из первых исследований, связывающих молекулярные изменения в эндотелиальных клетках головного мозга человека с патологией… Это обеспечивает глубокий контекст того, что могут означать эти изменения», — написал Ян Alzforum (полный комментарий ниже).

В последние годы был проведен ряд одноядерных исследований РНК-секвенирования головного мозга с болезнью Альцгеймера, но эндотелиальные клетки обычно составляют лишь небольшую часть изолированных (новости за май 2019 г.; новости за ноябрь 2019 г.). При более внимательном рассмотрении почти 4000 эндотелиальных клеток были обнаружены многочисленные изменения в головном мозге при болезни Альцгеймера, в частности, усиление активности генов, контролирующих ангиогенез и презентацию антигенов (новости за октябрь 2020 г.). Тем временем Ян, находясь в лаборатории Тони Висс-Корэя в Стэнфордском университете, изолировал более 36 000 эндотелиальных клеток и описал, как экспрессия их генов меняется в зависимости от типа кровеносного сосуда, в котором они обитают — артерии, вены или капилляра (новости за май 2021 года).

Уникальные подписи . При болезни Альцгеймера в головном мозге активация (розовый) и деактивация (синий) генов эндотелиальных клеток варьируется в зависимости от региона. Экспрессия больше всего изменилась в первичной зрительной коре (V1) и зрительной ассоциативной коре (V2), при этом меньшее количество генов пострадало в префронтальной коре (PFC), внутренней височной извилине (ITG) и энторинальной коре (EC). [С разрешения Брайанта и др., bioRXiv, 2023 г.]

Тем не менее, никто систематически не профилировал региональные вариации эндотелиальных клеток в человеческом мозге. Первый автор Энни Брайант взялась за это, выделив в общей сложности 51 586 эндотелиальных клеток из пяти корковых областей 32 посмертных мозгов. Шестнадцать мозгов имели патологию Альцгеймера на стадии III или выше, пять имели промежуточную патологию на стадии II по Брааку, а 11 были свободны от патологии, то есть стадия Браака I или 0. Все доноры на момент смерти были в возрасте 60 лет и старше. .

Секвенирование одноядерной РНК эндотелиальных клеток из 11 здоровых мозгов выявило отчетливые региональные различия: экспрессия от 200 до 400 генов варьировалась в зависимости от местоположения. В энторинальной коре гены, ответственные за выработку цитокинов и реакцию на окислительный стресс, активировались по сравнению с другими областями, в то время как в нижней височной извилине гены, связанные с миграцией, аксоногенезом и передачей сигналов Wnt, были подавлены. Префронтальная кора характеризовалась генами организации микротрубочек и модификации гистонов, кора зрительных ассоциаций - генами трансляции и васкулогенеза, а зрительная кора - вирусным ответом и ангиогенезом. «Не все области коры эквивалентны и демонстрируют ключевые различия в исходном состоянии в старом мозге», — отмечают авторы.

Эти региональные различия затмевались различиями в мозге при болезни Альцгеймера. Там эндотелиальные клетки выявили около 1000 генов и подавили еще 1000. Многие из повышенных генов связаны с воспалительными или компенсаторными реакциями, такими как выработка цитокинов, сворачивание белков и поддержание гематоэнцефалического барьера; многие из подавленных генов участвуют в метаболизме липидов и гликопротеинов. И снова эндотелиальные клетки показали региональные различия. Удивительно, но ранние области Браака, такие как энторинальная кора, имели меньше изменений, чем более поздние области, такие как зрительная кора.